Agentes antivirales

Fármacos contra herpesvirus

Los fármacos utilizados en el tratamiento del Virus del herpes simple funcionan mediante diversos mecanismos que buscan inhibir la replicación del DNA viral en la célula hospedadora.

Aciclovir

Es un análogo nucleosídico de guanina acíclico que carece de las posiciones 2’ y 3’ que normalmente suministra la ribosa. El valaciclovir es el profármaco del éster de  L-valílico de aciclovir.

Mecanismos de acción

El aciclovir es análogo de la guanina, inhibe la DNA polimerasa viral pero no de los mamíferos. El análogo de guanina aciclovir inhibe la DNA polimerasa viral funcionando como un sustrato terminal, pero para hacerlo, el aciclovir debe fosforilarse para formar trifosfato de aciclovir.El primer grupo de fosfato se agrega mediante HSV TK, que tiene una afinidad por aciclovir que es cerca de 200 veces mayor que la de la enzima de mamífero para aciclovir. Las enzimas de las células hospedadoras añaden el segundo y el tercer fosfato, produciendo aciclovir trifosfato, que se concentra de 40 a 100 veces en las células infectadas por el HSV sobre las concentraciones en las células no infectadas.

ADME

La biodisponibilidad oral de aciclovir es de aproximadamente 10 a 30% y disminuye con el aumento de la dosis. La administración de una dosis oral se puede mejorar con la forma de profármaco, valaciclovir. El valaciclovir es una versión esterificada con mayor biodisponibilidad (55 a 70%) que el aciclovir.

El aciclovir se distribuye de modo extenso en fluidos corporales, incluidos 

• El líquido vesicular
• El humor acuoso 
• El líquido cefalorraquídeo

En comparación con el plasma, las concentraciones salivales son bajas, y las concentraciones en la secreción vaginal varían mucho. 

El aciclovir se concentra en 

• La leche materna
• El líquido amniótico 
• La placenta.

La filtración glomerular y secreción tubular es la principal vía de eliminación.

La t 1/2 de eliminación de aciclovir es de aproximadamente 2.5 horas con un rango 1.5-6 horas en adultos con función renal normal. 

• En neonatos, su t 1/2 de eliminación es de aproximadamente 4 horas, y aumenta a 20 horas en pacientes anúricos.

Usos terapéuticos 

El uso clínico esta limitado al herpesvirus.

En las infecciones genitales iniciales por virus del herpes simple.

• Aciclovir oral: 200 mg cinco veces al día o 400 mg tres veces al día durante 7 a 10 días.
• Aciclovir por vía intravenosa 5 mg por kg cada 8 horas.
• Aciclovir por vía tópica: 200 mg cinco veces al día, o 400 mg tres veces al día durante 5 días, u 800 mg tres veces al día durante 2 días.
  
• Valaciclovir 1 000 mg dos veces al día durante 7 a 10 días.
• Valaciclovir por vía tópica 500 mg dos veces al día durante 3 o 5 días acorta las manifestaciones de episodios recurrentes de HSV genital en 1 a 2 días. 

Efectos secundarios

Por lo general el aciclovir es bien tolerado y se ha utilizado de forma segura por hasta 10 años. no existe una excesiva frecuencia de anomalias congenitas en los bebes expuestos a este farmaco durante el embarazo.

El aciclovir tópico puede causar: 

• Irritación de la mucosa.
  
• Ardor transitorio cuando se aplica a las lesiones genitales.

El aciclovir oral: 

• Náuseas.
• Diarrea.
• Erupción cutánea.
  
• Cefalea.
  
• Muy raramente insuficiencia renal o neurotoxicidad.
  

Los efectos secundarios del valaciclovir pueden ser: 

• Cefalea.
• Náuseas.
• Diarrea.
• Nefrotoxicidad.
• Confusión.
• Alucinaciones.

 Los efectos secundarios poco frecuentes son:

• Síndromes trombocitopénicos intensos.
• Neutropenia en recién nacidos. 
• Insuficiencia renal.
• Efectos secundarios del sistema nervioso central.

Cidofovir

Es un análogo de nucleótido de citidina con actividad inhibitoria contra el herpes humano, el papiloma, el polioma, la viruela y los adenovirus.

Mecanismos de acción:  

Inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, interrumpir el alargamiento de la cadena. Las enzimas celulares lo metabolizan a su forma difosfato activo; los niveles de metabolitos fosforilados son similares en células infectadas y no infectadas a diferencia del aciclovir.

ADME 

Tiene una biodisponibilidad por via oral muy baja tambien la penetracion en el liquido cefaloraquideo es baja y la aplicacion por via topica produce concentraciones bajas en plasma. La forma activa, difosfato de cidofovir, tiene una t1/2 intracelular prolongada e inhibe competitivamente las DNA polimerasas de CMV y HSV a concentraciones de un octavo a seis centésimos de las requeridas para inhibir las DNA polimerasas humanas

El cidofovir se elimina por el riñón a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Más de 90% de la dosis se recupera sin cambios en la orina.

 Usos terapéuticos

Retinitis por CMV en pacientes infectados por HIV.

Infección por HSV mucocutánea resistente a aciclovir

La enfermedad por adenovirus en receptores de trasplantes y el extendido molusco contagioso en pacientes con HIV.

Nefropatía por virus BK en pacientes con trasplante renal

El gel tópico de cidofovir elimina el virus y las lesiones en algunos pacientes infectados con HIV con infecciones mucocutáneas por VHS resistentes al aciclovir y se ha utilizado en el tratamiento de las verrugas anogenitales y el molusco contagioso en pacientes inmunocomprometidos y la neoplasia intraepitelial cervical en mujeres.

Efectos secundarios 

• El principal efecto secundario es la nefrotoxicidad.
• En dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada 2 semanas, hasta 50% de los pacientes desarrolla proteinuria, 10 a 15% muestra una concentración sérica de creatinina elevada, y de 15 a 20% desarrolla neutropenia.

La aplicación tópica de cidofovir se asocia con: 

• Ardor
• Dolor 
• Prurito

Famciclovir y penciclovir

El famciclovir es el profármaco del éster diacetilo de 6-desoxipenciclovir y carece de actividad antiviral intrínseca.

El penciclovir es un análogo nucleósido de guanina acíclico.
 

Mecanismo de accion 

El penciclovir es un inhibidor de la síntesis de DNA viral. En las células infectadas con HSV o VZV, el penciclovir se fosforila inicialmente por TK viral. El trifosfato de penciclovir es un inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral. 

ADME

El penciclovir tiene una biodisponibilidad baja contrario al famciclovir que se absorvebien por vía oral.

Es convertido muy rápidamente en penciclovir por desacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina durante y después de la absorción.

La t 1/2 de eliminación de penciclovir del plasma promedia unas 2 horas, y más de 90% se excreta sin cambios en la orina.

Se produce aproximadamente un 10% de excrecion fecal de famciclovir pero el penciclovir y su precursor se eliminan sobre todo en la orina.

Usos terapéuticos

El famciclovir oral, el penciclovir tópico y el penciclovir intravenoso están aprobados para tratar las infecciones por HSV y VVZ.

• El famciclovir oral (250 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) es tan eficaz como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital de primer
  episodio
• En pacientes con HSV genital recurrente, el tratamiento con famciclovir iniciado por el paciente (125 o 250 mg dos veces al día durante 5 días) reduce el tiempo de curación y los síntomas en alrededor de 1 día.
• El famciclovir (250 mg dos veces al día hasta 1 año) es eficaz para la supresión del HSV genital recurrente, pero las dosis únicas diarias son menos efectivas.
• El penciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 8 o 12 h durante 7 días) es comparable al aciclovir intravenoso para el tratamiento de infecciones por VHS mucocutáneas en huéspedes inmunocomprometidos.
• En adultos inmunocompetentes con herpes zóster de 3 días de duración o menos, el famciclovir (500 mg tres veces al día durante 10 días) es al menos tan eficaz como el aciclovir para reducir el tiempo de curación y el dolor asociado con el zóster, en particular en aquellos de 50 años o más.

• El famciclovir (500 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) también es comparable con el aciclovir oral en dosis altas en el tratamiento del zóster en pacientes inmunocomprometidos y en aquellos con zóster oftálmico.            

Efectos adversos

El famciclovir oral se asocia con: 

• Cefalea
• Diarrea
• Náuseas. 

Se han reportado predominantemente en ancianos 

• Urticaria
• Erupción cutánea 
• Alucinaciones o estados confusionales.

El penciclovir tópico rara vez se asocia con reacciones locales. La administración a largo plazo (1 año) no afecta la espermatogénesis en los hombres ademas se desconoce su seguridad durante el embarazo. 

Ganciclovir y valganciclovir

El ganciclovir es un análogo de nucleósido de guanina acíclico que es similar en estructura al aciclovir. El valganciclovir es el profármaco de éster l -valílico de ganciclovir.

Mecanismo de accion 

El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. En células infectadas por CMV aparecen concentraciones de trifosfato de ganciclovir, como mínimo, 10 veces más altas que en las no infectadas. El trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporación de dGTP en el DNA e inhibe preferentemente las DNA polimerasas virales en lugar de las del hospedador. incorporación en el DNA viral provoca el cese eventual del alargamiento de la cadena de DNA.

ADME

La biodisponibilidad oral del ganciclovir es baja, sólo de 6 a 9% después de la ingestión de alimentos. Por otro lado, las dosis orales del profármaco valganciclovir se absorben bien y se hidrolizan con rápidez a ganciclovir; por tanto, el valganciclovir proporciona una mayor biodisponibilidad del grupo vanciclovir, alrededor de 60%.

Las concentraciones de trifosfato de ganciclovir intracelular son 10 veces más altas que las de trifosfato de aciclovir y disminuyen con más lentitud, con una t1/2 de eliminación intracelular mayor de 24 h. Estas diferencias explican, en parte, la mayor actividad anti-CMV del ganciclovir y proporcionan la justificación para dosis diarias únicas en la supresión de las infecciones humanas por CMV. 

Más de 90% de ganciclovir se elimina sin cambios por excreción renal. La t 1/2 en plasma aumenta en pacientes con insuficiencia renal grave.

Usos terapéuticos

• La retinitis por CMV, el tratamiento de inducción inicial (5 mg/kg IV cada 12 h durante 10-21 días) se asocia con una mejoría o estabilización en, aproximadamente, 85% de los pacientes
• Debido al alto riesgo de recaída, los pacientes con sida con retinitis requieren una terapia supresiva con altas dosis de ganciclovir (5 mg/kg/d).
• El ganciclovir oral (1 000 mg tres veces al día) es eficaz para la supresión de la retinitis después del tratamiento intravenoso inicial, pero en la práctica ha sido reemplazado por el valganciclovir oral. Este último (900 mg dos veces al día durante 21 días de tratamiento inicial) es comparable con la administración intravenosa para el control inicial y la supresión sostenida (900 mg diarios) de la retinitis por CMV.
• El ganciclovir se ha usado tanto para la profilaxis como para el tratamiento preventivo de infecciones por CMV en receptores de trasplante.
• Una formulación de gel oftálmico de ganciclovir es efectiva en el tratamiento de la queratitis por HSV.
• El ganciclovir oral también reduce los niveles de DNA del HBV y los niveles de aminotransferasas en la infección crónica por el virus de la hepatitis B.

 Efectos secundarios

• La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis de ganciclovir.
• La neutropenia ocurre en alrededor de 15 a 40% de los pacientes, se observa con más frecuencia durante la segunda semana de tratamiento y, por lo general, es reversible durante la semana posterior al cese de la medicación. 
• En 5 a 20% de los pacientes ocurre trombocitopenia.
• Los efectos secundarios del CNS (5 a 15%) varían en gravedad desde cefalea hasta cambios de comportamiento, convulsiones y coma.
  
• También se ha descrito flebitis relacionada con la infusión, azotemia, anemia, erupción cutánea, fiebre, anomalías en las pruebas de función hepática, náuseas o vómitos y eosinofilia. 
• El ganciclovir se clasifica como categoría C del embarazo.

 Foscarnet

Es un análogo de pirofosfato inorgánico que es inhibidor de todos los herpesvirus y HIV.

 

Mecanismos de acción

Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales al interactuar directamente con la DNA polimerasa del HSV o la transcriptasa inversadel HIV.

El fármaco bloquea de forma reversible el sitio de unión del pirofosfato de la DNA polimerasa viral, inhibe la escisión del pirofosfato de los trifosfatos desoxinucleótidos y por tanto inhibe el alargamiento de la cadena.

ADME

Es poco soluble en soluciones acuosas y requiere grandes volúmenes para la administración; además, la biodisponibilidad oral del fármaco es baja. Los niveles vítreos se aproximan a los del plasma; los niveles de CSF promedian 66% de aquellos en el plasma en estado estacionario. Más de 80% del foscarnet se excreta sin cambios en la orina.

Usos terapeuticos

El foscarnet intravenoso es eficaz para el tratamiento de la retinitis por CMV, incluidas las infecciones resistentes al ganciclovir, otros tipos de infección por CMV y las infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir.

En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el foscarnet (60 mg/kg cada 8 h o 90 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días, con posterior mantenimiento crónico de 90 a 120 mg/kg al día en una dosis) se asocia con estabilización clínica en cerca de 90% de los pacientes.

Efectos secundarios

La nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática son las principales toxicidades que limitan la dosis. Los aumentos en la creatinina sérica ocurren hasta en la mitad de los pacientes, pero por lo general son reversibles después del cese. Las dosis altas, la infusión rápida, la deshidratación, la insuficiencia renal previa y los fármacos nefrotóxicos concurrentes son factores de riesgo.

Otros farmacos

1. El fomivirsen, un oligonucleótido fosforotioato de 21 bases, proporciona terapia antisentido. El fármaco es complementario a la secuencia de mR-NA para la principal región transcripcional inmediata-temprana del CMV e inhibe la replicación del CMV a través de mecanismos específicos e inespecíficos de la secuencia, incluida la inhibición de la unión del virus a las células.
2. El docosanol es un alcohol saturado de cadena larga que está aprobado
   como crema a 10% sin receta para el tratamiento del herpes bucolabial recurrente.
3. La idoxuridina es un análogo timidínico yodado que inhibe la replicación
   in vitro de varios virus de DNA, incluidos los herpéticos y los poxvirus.
4. La trifluridina es un nucleósido pirimidínico fluorado que tiene actividad
   inhibidora in vitro contra los tipos 1 y 2 del HSV, CMV, variolovacuna y,
   en menor medida, ciertos adenovirus.

Fármacos antiinfluenza

Se han aprobado cinco fármacos para el tratamiento y la prevención de la infección por el virus de la gripe: los antivirales adamantínicos (amantadina y rimantadina), el oseltamivir, el zanamivir y el peramivir.

Amantadina y rimantadina

La amantadina y su derivado rimantadina son aminas tricíclicas configuadas de manera única.

 

Mecanismos de acción. 

Inhiben la fase inicial de la replicación del virus, probablemente la pérdida de la cubierta; en algunas cepas también actúan en una fase tardía del ensamblado viral, quizás mediada por la alteración del procesamiento de la hemaglutinina. 

ADME

Tienen una biodisponibilidad del oral 90% La amantadina se excreta en gran medida sin metabolizar en la orina (t 1/2 de eliminación ∼12-18 h en adultos jóvenes, se duplica en los ancianos y aumenta aún más en aquellos con insuficiencia renal). Por el contrario, la eliminación de rimantadina depende de la función hepática; el fármaco está sujeto a reacciones de fase 1 y fase 2 antes de la excreción renal de metabolitos t 1/2 de eliminación ∼24-36 h; 60 a 90% se excreta en la orina como metabolitos.

Usos terapéuticos

La amantadina y la rimantadina son activas sólo contra los virus de influenza A susceptibles.

Las amantadinas son efectivas contra la influenza A H1N1 si el tratamiento se inicia dentro de los 2 días de la aparición de los síntomas.

Efectos secundarios

• Nerviosismo
• Aturdimiento
• Dificultad para concentrarse
• Insomnio
• pérdida del apetito 
• Náuseas.

Las altas concentraciones plasmáticas de amantadina se han asociado con reacciones neurotóxicas graves, que incluyen:

• Delirio, 
• Alucinosis
• Convulsiones
• Coma 
• Arritmias cardiacas

 Oseltamivir

El carboxilato de oseltamivir es un análogo de estado de transición del
ácido siálico, potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus
de la influenza A y B.

 

Mecanismos de acción 

La interacción del carboxilato de oseltamivir con la neuraminidasa causa un cambio conformacional dentro del sitio activo de la enzima e inhibe su actividad.

Usos terapéuticos

Infecciones por el virus de la influenza A y B. El tratamiento de adultos previamente sanos (75 mg dos veces al día durante 5 días), o niños de 1 a 12 años (dosis ajustada al peso) con influenza aguda, reduce la duración de la enfermedad en alrededor de 1 a 2 días, acelera la recuperación funcional y reduce el riesgo de complicaciones que conducen al uso de antibióticos en un 40 a 50%.

Zanamivir

El zanamivir es un análogo de ácido siálico que inhibe potente y específicamente las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B.

 

Usos terapéuticos

El zanamivir inhalado es eficaz para la prevención y el tratamiento de infecciones por virus A y B de la influenza. El tratamiento temprano con zanamivir (10 mg dos veces al día durante 5 días) de la influenza febril, en adultos ambulatorios y niños de 5 años o más, acorta 1 a 3 días el tiempo de resolución de la enfermedad, y en adultos reduce en 40% el riesgo de complicaciones del tracto respiratorio bajo que requieren el uso de antibióticos.

Efectos secundarios

El zanamivir inhalado por vía oral generalmente es bien tolerado en adultos ambulatorios y niños con influenza. Se han reportado sibilancias y broncoespasmo en algunos pacientes infectados con influenza sin enfermedad conocida de la vía aérea, y se han producido deterioros agudos de la función pulmonar, incluidos los desenlaces fatales, en aquellos con asma subyacente o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias.

Peramivir

El peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa del virus de la influenza aprobado en fecha reciente por la FDA, indicado para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes de 18 años o más que han presentado síntomas durante no más de 2 días. El peramivir tiene un mecanismo de acción similar al de otros inhibidores de la neuraminidasa.

 

Interferón
Los interferones son citocinas potentes que poseen actividad antiviral, inmunomoduladora y antiproliferativa.