Inmunosupresores y tolerógenos

La respuesta inmune 

 

La inmunidad innata es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva.  Los principales efectores de la inmunidad innata son:

• Complementos.
• Granulocitos.
• Monocitos/macrófagos, 
• Células NK.
• Mastocitos.
  
• Basófilos.

La inmunidad adaptativa es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. 

• Los linfocitos B producen anticuerpos; 
• Los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras).

Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores para una amplia variedad de conformaciones estructurales específicas.

 

Inmunosupresión

 

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune.

 

En la actualidad se usan los siguientes medicamentos inmunosupresores:

• Glucocorticoides.
• Inhibidores de calcineurina.
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
• Biológicos (anticuerpos).

Glucocorticoides

 

La introducción de glucocorticoides como fármacos inmunosupresores en la década de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplante de órganos.

 

Mecanismo de acción

Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes. Los glucocorticoides también reducen la activación NF-κB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias tales como IL-1 e IL-6, los linfocitos T se inhiben a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, e inhiben la activación de los CTL.

 

Inhibidores de la calcineurina

Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de calcineurina: Ciclosporina y tacrolimús los cuales se orientan a las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

Sirolimús

 

El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T. El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides. Aunque la inmunoterapia con sirolimús per se no es considerada nefrotóxica, los pacientes tratados con ciclosporina más sirolimús tienen deterioro de la función renal en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina sola.

 

Everolimús

 

Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacocinética distinta. está aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales.

Azatioprina

 

La azatioprina es un antimetabolito purínico. Es un derivado de imidazolil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purinas.la azatioprina se desdobla a 6-MP, la que a su vez se convierte en metabolitos adicionales que inhiben la síntesis de novo de la de purina.La azatioprina está indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa.

Micofenolato mofetilo

El micofenolato mofetilo es un profármaco que se hidroliza rápidamente al fármaco activo MPA, un inhibidor selectivo no competitivo, ni reversible de la monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMPDH), un enzima en la vía de la síntesis de nucleótidos de guanina de novo.El micofenolato mofetilo está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplantes, y se utiliza casi siempre en combinación con glucocorticoides y un inhibidor de la calcineurina, pero no con azatioprina.

Otros agentes antiproliferativos y citotóxicos

 

Fingolimod

 

El fingolimod es el primer agente en una nueva clase de moléculas pequeñas, agonistas S1P-R. Este profármaco S1P-R reduce la recirculación de los linfocitos procedentes del sistema linfático hacia la sangre y los tejidos periféricos, eliminando los linfocitos de las lesiones inflamatorias y trasplante de órganos.

El fingolimod causa el secuestro de manera específica y reversible de los linfocitos del hospedero hacia los ganglios linfáticos y placas de Peyer y por tanto se aleja de la circulación, protegiendo de esta manera las lesiones y los injertos de ataque mediados por linfocitos T. El fingolimod no es útil para el tratamiento del rechazo del trasplante, pero es eficaz y aprobado por la FDA como tratamiento de primera línea en la Esclerosis múltiple.

 

Anticuerpos de inmunosupresión y proteína del receptor de fusión

Globulina antitimocito

  

La globulina antitimocítica es una globulina gamma purificada a partir del suero de conejos con timocitos humanos inmunizados. La globulina antitimocítica contiene anticuerpos citotóxicos que se unen a CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD44, CD45 y HLA clases I y II en la superficie de las moléculas de los linfocitos T humanos. Los anticuerpos agotan los linfocitos circulantes por citotoxicidad directa (mediada por complemento y por mecanismos celulares) y bloquean la función de los linfocitos mediante la unión a moléculas de la superficie celular implicadas en la regulación de la función celular.

 

Anticuerpos monoclonales

Anticuerpos monoclonales anti-CD3

El CD3 es un componente del complejo de TCR en la superficie de los linfocitos T humanos . Los anticuerpos dirigidos a la cadena ε de CD3 se han usado con considerable eficacia en el trasplante humano. El anticuerpo anti-CD3 es monoclonal y se dirige a la cadena CD3 del TCR, induciendo su endocitosis y la inactivación y eliminación de células T a través de la fagocitosis.

Anticuerpo monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab)

El alemtuzumab es un mAb anti-CD52 humanizado que se está agotando.El alemtuzumab se une a la proteína CD52 que se expresa de forma salvaje en los linfocitos B y T, así como en los macrófagos, células NK y algunos granulocitos. La unión del alemtuzumab a CD52 induce la lisis de las células dependientes del anticuerpo y una leucopenia profunda que puede durar más de un año

Anticuerpos antirreceptores de IL-2 (anti-CD25)

El daclizumab es un mAb quimérico de IgG1 humana/región que determina la complementariedad, de origen murino humanizado. El basiliximab es un mAb quimérico murino humano. El mAb anti-CD25 se une con alta afinidad a la subunidad α del receptor de IL-2 y actúa como un antagonista del receptor, inhibiendo la activación de los linfocitos T y la proliferación sin inducir la lisis celula.

Belatacept, una proteína de fusión

El belatacept es una proteína de fusión compuesta de un fragmento Fc modificado de una inmunoglobulina humana unida al dominio extracelular del CTLA4 (CD152) que está presente en las células T.

Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes

Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión
y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas.

Anti-IL-2 receptor (anti-CD25) anticuerpos
Los mAb anti-IL-2R han sido previamente aprobados por la FDA como medicamentos de segunda línea para pacientes con esclerosis multiple.

Anti-CD52

El alemtuzumab es un mAb humanizado que se une al CD52 y se dirige al linfocito para su destrucción. Además de los usos mencionados, el alemtuzumab está aprobado para su uso en leucemia linfocítica crónica y esclerosis multiple.

Reactivos anti-TNF

 

El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina proinflamatoria que ha
sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades de las articulaciones, intestinales y de la piel mediadas por el sistema inmune. Como resultado, se han desarrollado varios agentes anti-TNF como tratamientos: 

• El infliximab
• El etanercept
• El adalimumab
• El golimumab
• El certolizumab pegol

Inhibición de IL-1

Los niveles plasmáticos de IL-1 se incrementan en pacientes con inflamación activavarios IL-1RA están en desarrollo, y unos pocos han sido aprobados para uso clínico: 

• La anakinra
• El canakinumab
• El rilonacept

Otros antagonistas de interleucina

• El tocilizumab
• El siltuximab
• El ustekinumab
• El secukinumab

Inhibición de antígeno asociado a la función linfocítica

• El efalizumab
• El alefacept

Terapia con citocinas: interferón

El interferón-β (IFN-β) fue una de las primeras citocinas utilizadas para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, en particular la EM. Los IFN son citocinas reguladoras endógenas que aumentan o disminuyen la iniciación transcripcional de cientos de genes en las células dependientes con múltiples mecanismos de acción, incluida la inducción de IL-10.

Fármacos dirigidos a los linfocitos B

La mayoría de los avances en el trasplante se pueden atribuir a los medicamentos designados para inhibir la respuesta de los linfocitos T. Como resultado, el rechazo agudo mediado por linfocitos T ha sido convertido y ocasiona cada vez menos problemas, mientras que las respuestas mediadas por linfocitos B, como el rechazo mediado por anticuerpos y otros efectos de anticuerpos específicos del donador se han vuelto más evidentes.

Tolerancia

La inmunosupresión tiene riesgos concomitantes de infecciones oportunistas y tumores secundarios. Por tanto, el objetivo fundamental de la investigación en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes sería inducir y mantener la tolerancia inmunológica, que es el estado activo de la falta de respuesta específica a un antígeno.